Кетогенный обмен веществ и кетогенные диеты

Цель кетогенной диеты - это получение кетонов.
Понятие кетон или кетоновые тела является собирательным названием для трех соединений, получаемых, главным образом, при катаболическом обмене веществ (т.е. голод, диеты с низкой калорийностью или диеты с низким содержанием углеводов).

Виды кетоновых тел:
- ацетоацетат
- ацетон и
- бета-гидроксибутират или 3-гидроксибут.


Последнее соединение является самым значительным из трех.
Кетоновые тела образуются в печени из ацетил-СоА, которая возникает при β-окислении жирных кислот. Для того, чтобы клетки мозга и мышц могли пользоваться кетонами как энергетическим субстратом, им необходимо какое-то время (его называют адаптацией организма к кетогенному обмену веществ) для того, чтобы выполнить синтез ферментов, которые необходимы для повторной конверсии кетоновых тел в ацетил-КоА (это, в свою очередь, называется экспрессией ферментов).
Кетоновые тела предоставляют организму огромный объем энергии. Благодаря этому, через некоторое время адаптации, мозг может обходиться 40 граммами кетоновых тел, вместо 120 г глюкозы в день.

А теперь, об истории кетогенных диет

Классическая кетогенная диета:


1) Впервые о кетонах заговорил Rollin Woodyatt в 1921 году, когда он занимался исследованиями диеты при диабете. Он сообщил, что три водорастворимые соединения (гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон) были получены печенью у здоровых людей, когда они голодали или находились на очень низкоуглеводной, с высоким содержанием жира, диете.
2) Russel Wilder в клинике "Mayo Clinic", опираясь на это исследование, впервые применил термин "кетогенная диета", чтобы описать диету, которая вызывала высокий уровень кетоновых тел в крови (кетонемия) за счет избытка жира и недостатка углеводов. Он первый в 1921 году применил кетогенную диету в качестве лечения эпилепсии на нескольких своих пациентах [10].

3) Коллега Wilder-а, педиатр Mynie Peterman, позже сформулировала классическую диету с соотношением: один грамм белка на килограмм веса тела ребёнка, 10-15 г углеводов в день и остаток калорий за счёт жиров. Диета оказалась очень успешной в лечении детей с эпилепсией: в 1925 году Peterman сообщает, что на кетогенной диете 95% из 37 маленьких пациентов улучшили контроль над судорогами, а 60% вообще оставались без приступов.

4) Знаменитой, кетогенная диета стала в США в октябре 1994 года, когда телевизионная программа Dateline NBC сообщила о случае Чарли Абрахамса, сына голливудского продюсера Джима Абрахамcа, страдавшего от эпилепсии. Мальчика лечили в госпитале Johns Hopkins Hospital кетогенной диетой. Эпилепсия Чарли стала контролируемой и это вдохновило отца на создание "Фонда Чарли" для финансирования исследований в области питания при эпилепсии. В этом же году началось проспективное исследование. Результаты были представлены Американскому обществу эпилепсии в 1996 году и опубликованы в 1998 году. Последовал взрыв научного интереса к кетогенному питанию. Кетогенная диета также изучалась для лечения широкого спектра расстройств, отличных от эпилепсии.[1]

5) Pезультаты: Как и в большинстве исследований кетогенной диеты, не было контрольной группы (пациенты, которые не получали лечение). Но можно и объединить результаты нескольких исследований с целью получения доказательств, которые являются более сильными, чем результаты, полученные из одного исследования - это называется статистический метод, известный как метаанализ. Один из четырех таких анализов, проведенный в 2006 году, рассмотрел 19 исследований (в общей сложности 1084 пациента) [22]. Вывод: треть пациентов достигла прекрасного снижения частоты приступов, а половина пациентов добилась улучшения состояния [3]. В 2018 году было рассмотрено шестнадцать исследований по кетогенной диете у взрослых и были сделаны следующие выводы:
- лечение стало более популярным для этой группы пациентов;
- эффективность у взрослых была похожа на детскую;
- побочные эффекты были относительно мягкими.
дополнительного лечения у детей и молодых людей с лекарственно-устойчивой эпилепсией.

6) Тем не менее, хотя и были достигнуты замечательные результаты, многие пациенты отказались от диеты по разным причинам. В основном потому, что диета сильно ограничивала калорийность и количество белка. Озабоченность по поводу здоровья и роста детей привела к ослаблению ограничений диеты [18]. К 2007 году кетогенная диета была доступна примерно в 45 странах и были использованы менее ограничительные её варианты. На сегодняшний день, кетогенная диета показана в качестве дополнительного лечения у детей и молодых людей с лекарственно-устойчивой эпилепсией.

Кетогенная диета одобрена национальными клиническими рекомендациями Великобритании (Шотландии, Англии и Уэльсе) и возмещается почти всеми американскими и всеми немецкими и австрийскими страховыми компаниями. Эпилептические центры предлагают кетогенную диету, но далеко не всегда её классический вариант. Клиницисты рассматривают два менее ограничительных диетических варианта - лечение с низким гликемическим индексом и модифицированную диету Аткинса [9]. Жидкую форму кетогенной диеты (кето-формула) хорошо переносят младенцы, дети и взрослые, которые получают энтеральное питание [5] [29].

Поскольку кетогенная диета изменяет метаболизм организма, то она применяется при некоторых врожденных метаболических заболеваниях, таких как:
- дефицит пируватдегидрогеназы (Е1) и
- синдром дефицита глюкозы-транспортера 1, которые не позволяют организму использовать углеводы в качестве топлива, что приводит к зависимости от кетоновых тел.

С другой стороны, кетогенная диета абсолютно противопоказана при лечении таких заболеваний, как:
- дефицит пируваткарбоксилазы
- порфирия и
- других редких генетических нарушениях жирового обмена. Человек с расстройством окисления жирных кислот не способен получить кетоны. На кетогенной диете их организм будет потреблять собственные запасы белка в качестве топлива, что приводит к кетоацидозу и, в конечном итоге, коме и смерти [36].

Кетогенная диета, как и любая серьезная медицинская терапия, имеет побочные действия.
К ним относятся:
- камни в почках (поэтому, абсолютно необходимо употребление большого количества жидкости (расчеты ведутся исходя из веса пациента). Камни поддаются лечению и не оправдывают прекращение кетогенной диеты. Например, в Johns Hopkins Hospital пациентам на кетогенной диете дают пероральные добавки цитрата калия, что приводит к семикратному снижению частоты появления камней в почках [39];
- запор;
- гипогликемия, если кетогенной диете предшествовал голод;
- повышение уровня липидов в крови возникает у 60% пациентов: высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и высокий общий уровень холестерина [23]. Это контролируется путем изменения вида жиров в рационе, например, вместо насыщенных жиров употребление жиров с полиненасыщенными жирными кислотами и, если завышенные анализы сохраняются, путем снижения кетогенного отношения [37];
- дефицит многих микронутриентов [3];
- длительное использование кетогенной диеты у детей увеличивает риск замедления роста повышает риск переломов костей [3].
Диета снижает уровень инсулиноподобного фактора роста IGF1. Кетогенные диеты в онкологии, как раз и применяются с целью снижения инсулиноподобного фактора роста - IGF1, который стимулирует рост раковых клеток. Поэтому IGF1 является показателем действия кетогенного питания во многих клинических онкологических исследованиях.

Но, IGF1 абсолютно необходим для детского роста!

Кетогенная диета - это лечебная терапия, включающая в себя сотрудничество пациента и диетолога.

Диетолог составляет и координирует программу диеты. Но для того, чтобы диета была безопасно реализована, пациент (или близкие пациента) должен пройти амбулаторное обучение, получить сведения о многих аспектах своей диеты. Ведь от полного понимания и правильного соблюдения кетогенной диеты зависит её успех. Этот момент очень осложняет применение кетогенных диет.
Кетогенная диета рассчитывается диетологом учитывая возраст, вес, уровень активности пациента (от уровня активности зависит калорийность диеты). Также, учитываются культура и предпочтения в еде.

Разновидности кетогенных диет
ketodiet.jpg
[51]

Классическая

- калорийность (количество энергии) составляет 80-90% рекомендуемой калорийности (RDA). Но, cильно активные люди и люди с мышечной спастичностью, требуют больше калорий, чем неподвижные.
- кетогенное соотношение диеты 4:1 (жир к объединенной массе углеводов и белка). Для страдающих ожирением или требующим большего количества белка (например, в постоперационный период) кетогенное соотношение диеты составляет 3:1. Количество белка устанавливается для обеспечения роста и поддержания организма и составляет около 1 г белка на каждый килограмм массы тела.

МСТ кетогенная диета:


В 1960-х годах было обнаружено, что триглицериды со средней длиной цепи (MCT) производят большее количество кетоновых тел на единицу энергии, чем обычные диетические жиры (которые в основном являются длинноцепочечными триглицеридами) [15]. MCT более эффективно поглощаются и быстро переносятся в печень через портальную, а не лимфатическую систему, не требуя ферментов поджелудочной железы. [16]
Резкое ограничение углеводов в классической кетогенной диете затруднялo приготовление блюд. В то время на рынке не было в продаже того ассортимента низкоуглеводной продукции, который радует нас сегодня. И в 1971 году Peter Huttenlocher предлогает кетогенную диету, при которой около 60% калорий поступают из масла МСТ. Это позволило повысить количество белка и почти в три раза количество углеводов. Это сильно расширило ассортимент блюд и облегчило держание диеты.
Мы ведь помним, что главная цель кетогенной диеты - это получить кетоны, а при таком раскладе нутриентов и выработка кетонов улучшилась и организм получает большее количество белков (незаменимых аминокислот). Этот принцип позже будет перенят в онкологии, так как в постоперационный период количество белка для регенерации мышечной массы возрастает. Но всё постепенно.
Диета MCT заменила классическую кетогенную диету во многих больницах, хотя некоторые разработанные диеты были комбинацией этих двух. [10]

Модифицированный Аткинс

По сравнению с кетогенной классической диетой модифицированная диета Аткинса (MAD) не ограничивает количество калорий или белка, а кетогенное соотношение составляет приблизительно 1:1.
MAD не требует пребывания в больнице и интенсивной поддержки диетолога. Как и кетогенная диета, MAD требует витаминных и минеральных добавок.

Низкий уровень гликемического индекса (LGIT- LOW GLYCEMIC INDEX TREATMENT)

Существует гипотеза, что успех этой кетогенной диеты заключается именно в стабильно-низком уровне глюкозы. Эта стабильность возникает потому, что поглощение углеводов замедляется высоким содержанием жира. Хотя это тоже диета с высоким содержанием жиров (примерно с 60% калорий из жира), LGIT разрешает больше углеводов, чем классическая кетогенная диета или модифицированная диета Аткинса, примерно 40-60 г в день. Однако виды потребляемых углеводов ограничены теми, у которых гликемический индекс ниже 50. Как и модифицированная диета Аткинса, LGIT инициируется и поддерживается в амбулаторных клиниках и не требует интенсивной поддержки диетологов. Оба они предлагаются в большинстве центров, которые проводят кетогенные диетические программы, а в некоторых центрах они часто являются основной долгосрочной диетической терапией.
Краткосрочные результаты для LGIT показывают, что через один месяц примерно половина пациентов испытывает более 50% снижение частоты приступов, при этом общие показатели приближаются к кетогенной диете. Данные 2009 года (исходя из опыта одного центра с 76 детьми) также указывают на меньшее количество побочных эффектов, чем при классической кетогенной диете, и что она лучше переносится с более приемлемыми приемами пищи [49].


Применение кетогенной диеты в медицине

1) Эпилепсия

2) Терапевтическое нейропротективное действие кетогенной диеты изучается для широкого спектра нейрологических заболеваний:

- Болезни Альцгеймера;
- Рассеянного склероза;
- Аутизма;
- Мигреней;
- Бокового амиотрофического склероза;
- Болезни Паркинсона;
- Синдрома Ангельмана.

3) Некоторые виды раковых клеток не могут эфективно использовать кетоны. Поэтому кетогенная диета является частью метаболической терапии. Наиболее перспективно применение кетогенной диеты при глиобластоме.

Клинические исследования кетогенной диеты в онкологии

Кетогенная диета при прогрессирующих и метастазирующих видах рака.

clinicaltrials.gov

Целью этого исследования было определить:
- безопасность и переносимость модифицированной низкоуглеводной диеты;
- улучшается ли качество жизни;
- влияет ли диета на рост опухоли (размер или распространение);
- есть ли влияние на выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость.

Описание: Пациенты должны быть диагностированы с прогрессирующим или метастазирующим раком следующих типов опухолей (колоректальный, предстательной железы, мозговой, грудной, панкреатический, гепатобилиарный, меланома, саркома, немелкоклеточное / мелкоклеточное легкое, рак мочеполовой системы).

Исследования показали переносимость кетогенной диеты в течение 19 месяцев с минимальными побочными эффектами. Предполагается, что влияние этой диеты на общую потерю веса, гиперлипидемию и уровни глюкозы в крови будет минимальным и переносимым даже больными раком в течение длительного периода времени, до 12 месяцев или, возможно, дольше.
Кетогенные диеты в качестве адъювантной терапии рака: история и потенциальный механизм.

www.ncbi.nlm.nih.gov

Раковые клетки по сравнению с нормальными клетками демонстрируют значительные изменения в метаболизме, которые, как предполагается, приводят к увеличению установившихся уровней митохондриальных реактивных форм кислорода (ROS). Также было предположено, что раковые клетки увеличивали метаболизм глюкозы и гидропероксида, чтобы компенсировать повышенный уровень ROS. Учитывая эту теоретическую конструкцию, разумно предположить, что, чтобы заставить раковые клетки использовать митохондриальный окислительный метаболизм, назначается кетогенная диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием глюкозы и других углеводов, что избирательно вызывало бы метаболический окислительный стресс в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками. Повышенный метаболический окислительный стресс в раковых клетках будет, в свою очередь, располагать к выборочной чувствительности раковых клеток к обычным лучевым и химиотерапиям. В этом обзоре обобщены данные, подтверждающие гипотезу о том, что кетогенные диеты можно безопасно использовать в качестве адъювантной терапии для обычного облучения и химиотерапии и обсуждаются предлагаемые механизмы, с помощью которых кетогенные диеты могут усиливать терапевтические действия лечения рака.

• Ли и др. Искуственный пост замедляет рост опухоли и повышает чувствительность раковых клеток к химиотерапии. Наука медицина, 2012, 7; 4 (124). Lee et al.: Fasting Cycles Retard Growth of Tumors and Sensitize a Range of Cancer Cell Types to Chemotherapy. Sience Translational Medicine, 2012, 7; 4 (124)
• Студия Файн и др. исследовала развитие заболевания у больных раком четвёртой стадии, у которых опухоль потребляла большое количество глюкозы (доказано ПЭТ). Эти пациенты были переведены (продолжительностью до 4 недель) на кетогенное питание. Было доказано, что количество образования кетоновых тел пропорционально стабилизации болезни („stable disease") или даже наблюдалась частичная ремиссия опухоли.
EJ и др.: ингибирование инсулина в качестве метаболической терапии при прогрессирующем раке. Cancer cell 2012, 28:1028-35. Fine EJ et al.: Targeting insulin inhibition as a metabolic therapy in advanced cancer: A pilot safety and feasibility dietary trial in 10 patients. Nutrition 2012, 28:1028-35
• В университетской клинике Франкфурта имени Гёте (Нейроонкологии) студия ERGO доказала улучшение терапевтических результатов стандартных терапий при одновременном проведении кетогенной диеты, богатой жирами и исключающей углеводы.
Ригер J и др.: ERGO: исследование кетогенной диеты в терапии рецидивирующей глиобластомы. Rieger J et al.: ERGO: A pilot study of ketogenic diet in recurrent glioblastoma.
• Работа группы профессора Вальтера Д. Лонго ( USCA Лос-Анджелес) подтверждает чувствительность к химиотерапии и уменьшение побочных эффектов при одновременном проведении химио- и диетотерапии.
Лонго В. Д. и др.: Ограничение калорий и профилактики рака : метаболические и молекулярные механизмы . Trends Pharmacol. Февраль 2010; 31 (2): 89-98. Longo VD et al.: Calorie restriction and cancer prevention: metabolic and molecular mechanisms. Trends Pharmacol Sci. 2010 February; 31(2): 89–98
• Десять пациентов, которые добровольно голодали во время химиотерапии, сообщили, что многие побочные эффекты (тошнота, головокружение ...) практически не наблюдались, в то время как эффективность химиотерапии значительно возросла.
Raffaghello L и др.: Пост и защита дифференциала химиотерапии у пациентов. Клеточный цикл 2010 , 9:22, 4474-4476. Safdie FM и др. : Пост и лечение рака у людей. История болезни серии 2009, 1, 12. Raffaghello L et al.: Fasting and differential chemotherapy protection in patients. Cell Cycle 2010, 9:22, 4474-4476. Safdie FM et al.: Fasting and Cancer Treatment in Humans: A Case series report. AGING 2009, 1, 12

• Терапии на основе изменения обменa веществ имеют потенциал и могут быть мощным дополнением к стандартным методам лечения. Действие их направлены на такие пути, как IGF-1 и митохондриальныe реакции на стресс.
Симоне Б.А. и др.: голодание раковых клеток в связи с манипуляцией в питании: методы и клинические проявления. Будущее онкологии. 2013 Jun ; 9 (7) :959-76. Simone BA et al.: Selectively starving cancer cells through dietary manipulation: methods and clinical implications. Future Oncol. 2013 Jul;9(7):959-76
• О важности ингибирования метаболизма ТКТЛ-1 до, во время и после химиотерапии свидетельствует работа клиники Шарите. Пресс-релиз Шарите от 03/09/2013.
Обнаружена новая терапевтическая стратегия против рака: ограничение сахара заставляет раковые клетки умирать. "Мы обнаружили, что при сахарном голоде количество сенесцентных клеток опухоли массово увеличивается", объясняет профессор Шмитт .
Dörr C и соавт. DOI: 10.1038/nature12437

4) Диета улучшает инсулинорезистентность и контроль глюкозы при cахарном диабете 2-го типа.

5) В спортивном питании. Кетогенная диета применяется спортсменами, занимающимися видами спорта, требующими выносливости, такими как марафон, триатлон, велогонки и др. Диета позволяет организму эффективнее сжигать жир в качестве источника энергии и тем самым помогает экономить запасы гликогена при длительных нагрузках.

Порошкообразное и жидкое питание при проведении кетогенной диеты

Для облегчения проведения кетогенной диеты были разработаны смеси с кетогенной формулой 4:1 или 3:1 (жидкие или в виде порошка), которые очень облегчают расчёты и её практическое применение.
Это, например порошковые смеси:

- “KetoCal”
- “KetoVolve”
- “Ketonia”
- “Ross Carbohydrate free”

Но, многие порошковые смеси содержат компоненты, которые не приемлемы для кетогенного питания при онкологии.

Жидкая формула для классической кетогенной диеты „Keto-Drink“

„Keto-Drink“ был разработан специально для онкобольных.

Это гипоаллергенный продукт, не содержащий глюкозу, глютен, сою, молочный белок и лактозу. „KetoDrink“ применим при классической кетогенной диете с кетогенной формулой 4:1. „KetoDrink“ применим для энтерального питания.

За счёт сбалансированности жирных кислот (омега-3, омега-6 и MCT), в отличии от твёрдого питания, жидкое питание благотворно действует на липидный обмен и не поднимает липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в крови.

Ссылки
1. Freeman JM, Kossoff EH, Hartman AL. The ketogenic diet: one decade later. Pediatrics. 2007 Mar;119(3):535–43. doi:10.1542/peds.2006-2447. PMID 17332207
2. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 9;2:CD001903. doi:10.1002/14651858.CD001903.pub3. PMID 22419282.
3. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Rho JM. Ketogenic diets: an update for child neurologists. J Child Neurol. 2009 Aug;24(8):979–88. doi:10.1177/0883073809337162. PMID 19535814
4. Liu YM. Medium-chain triglyceride (MCT) ketogenic therapy. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8:33–6. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01830.x. PMID 19049583
5. Zupec-Kania BA, Spellman E. An overview of the ketogenic diet for pediatric epilepsy. Nutr Clin Pract. 2008 Dec–2009 Jan;23(6):589–96. doi:10.1177/0884533608326138. PMID 19033218
6. Gano LB, Patel M, Rho JM. Ketogenic diets, mitochondria, and neurological diseases. J Lipid Res. 2014 Nov;55(11):2211-28. doi:10.1194/jlr.R048975. PMID 24847102.
7. Stafstrom CE. An introduction to seizures and epilepsy. In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. ISBN 1-58829-295-9.
8. de Boer HM, Mula M, Sander JW. The global burden and stigma of epilepsy. Epilepsy Behav. 2008 May;12(4):540–6. doi:10.1016/j.yebeh.2007.12.019. PMID 18280210
9. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Amark PE, Ballaban-Gil KR, Bergqvist AG, Blackford R, et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia. 2009 Feb;50(2):304–17. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01765.x. PMID 18823325
10. Wheless JW. History and origin of the ketogenic diet (PDF). In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. ISBN 1-58829-295-9.
11. Temkin O. The falling sickness: a history of epilepsy from the Greeks to the beginnings of modern neurology. 2nd ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1971. p. 33, 57, 66, 67, 71, 78. ISBN 0-8018-4849-0.
12. Guelpa G, Marie A. La lutte contre l'epilepsie par la desintoxication et par la reeducation alimentaire. Rev Ther med-Chirurg. 1911; 78: 8–13. As cited by Bailey (2005).
13. Bailey EE, Pfeifer HH, Thiele EA. The use of diet in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2005 Feb;6(1):4–8. doi:10.1016/j.yebeh.2004.10.006. PMID 15652725
14. Kossoff EH. Do ketogenic diets work for adults with epilepsy? Yes! epilepsy.com. 2007, March. Cited 24 October 2009.
15. Huttenlocher PR, Wilbourn AJ, Signore JM. Medium-chain triglycerides as a therapy for intractable childhood epilepsy. Neurology. 1971 Nov;21(11):1097–103. doi:10.1212/wnl.21.11.1097. PMID 5166216
16. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, Lawson MS, Edwards N, Fitzsimmons G, et al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):500–6. doi:10.1016/S1474-4422(08)70092-9. PMID 18456557
17. Vining EP, Freeman JM, Ballaban-Gil K, Camfield CS, Camfield PR, Holmes GL, et al. A multicenter study of the efficacy of the ketogenic diet. Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1433–7. doi:10.1001/archneur.55.11.1433. PMID 9823827
18. Hartman AL, Vining EP. Clinical aspects of the ketogenic diet. Epilepsia. 2007 Jan;48(1):31–42. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.00914.x PMID 17241206
19. Freeman JM, Vining EP, Pillas DJ, Pyzik PL, Casey JC, Kelly LM. The efficacy of the ketogenic diet—1998: a prospective evaluation of intervention in 150 children. Pediatrics. 1998 Dec;102(6):1358–63. doi:10.1542/peds.102.6.1358. PMID 9832569. https://web.archive.org/web/20040629224858/http://www.hopkinsmedicine.or... Lay summary]—JHMI Office of Communications and Public Affairs. Updated 7 December 1998. Cited 6 March 2008.
20. Hemingway C, Freeman JM, Pillas DJ, Pyzik PL. The ketogenic diet: a 3- to 6-year follow-up of 150 children enrolled prospectively. Pediatrics. 2001 Oct;108(4):898–905. doi:10.1542/peds.108.4.898.PMID 11581442
21. Kossoff EH, Rho JM. Ketogenic diets: evidence for short- and long-term efficacy. Neurotherapeutics. 2009 Apr;6(2):406–14. doi:10.1016/j.nurt.2009.01.005 PMID 19332337.
22. Henderson CB, Filloux FM, Alder SC, Lyon JL, Caplin DA. Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis. J Child Neurol. 2006 Mar;21(3):193–8. doi:10.2310/7010.2006.00044. PMID 16901419
23. Liu H, Yang Y, Wang Y, Tang H, Zhang F, Zhang Y, Zhao Y. Ketogenic diet for treatment of intractable epilepsy in adults: A meta-analysis of observational studies. Epilepsia Open. 2018 Feb 19;3(1):9-17. doi:10.1002/epi4.12098. PMID 29588983.
24. Bergqvist AGC. Indications and Contraindications of the Ketogenic diet. In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. p. 53–61. ISBN 1-58829-295-9.
25. Epilepsies: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Published January 2012. Updated February 2016. Cited March 2018. ISBN 978-1-4731-1790-7.
26. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Guideline 81, Diagnosis and management of epilepsies in children and young people. A national clinical guideline (PDF). Edinburgh: Royal College of Physicians; 2005. ISBN 1-899893-24-5.
27. Turner Z, Kossoff EH. The ketogenic and Atkins diets: recipes for seizure control (PDF). Pract Gastroenterol. 2006 Jun;29(6):53, 56, 58, 61–2, 64.
28. Stainman RS, Turner Z, Rubenstein JE, Kossoff EH. Decreased relative efficacy of the ketogenic diet for children with surgically approachable epilepsy. Seizure. 2007 Oct;16(7):615–9. doi:10.1016/j.seizure.2007.04.010. PMID 17544706
29. Kossoff EH, McGrogan JR, Freeman JM. Benefits of an all-liquid ketogenic diet. Epilepsia. 2004 Sep;45(9):1163. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.18504.x. PMID 15329084.
30. Kossoff EH, Freeman JM. The ketogenic diet—the physician's perspective. In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. p. 53–61. ISBN 1-58829-295-9.
31 Spendiff S. The diet that can treat epilepsy. Guardian. 2008 Aug 15;Sect. Health & wellbeing.
32. Wang S, Fallah A. Optimal management of seizures associated with tuberous sclerosis complex: current and emerging options. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014 Oct 23;10:2021-30. doi:10.2147/NDT.S51789. PMID 25364257
33. Mastriani KS, Williams VC, Hulsey TC, Wheless JW, Maria BL. Evidence-based versus reported epilepsy management practices. J Child Neurol. 2008 Feb 15;23(5):507–14. doi:10.1177/0883073807309785. PMID 18281618
34. Wang D, Pascual JM, De Vivo D. Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2002 Jul 30 [updated 2018 Mar 1]. PMID 20301603.
35. Huffman J, Kossoff EH. State of the ketogenic diet(s) in epilepsy (PDF). Curr Neurol Neurosci Rep. 2006 Jul;6(4):332–40. doi:10.1007/s11910-006-0027-6. PMID 16822355
36. Zupec-Kania B, Werner RR, Zupanc ML. Clinical Use of the Ketogenic Diet—The Dietitian's Role. In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. p. 63–81. ISBN 1-58829-295-9.
37. Bergqvist AG. Long-term monitoring of the ketogenic diet: Do's and Don'ts. Epilepsy Res. 2011 Aug 18;100(3):261–6. doi:10.1016/j.eplepsyres.2011.05.020. PMID 21855296.
38. Sampath A, Kossoff EH, Furth SL, Pyzik PL, Vining EP. Kidney stones and the ketogenic diet: risk factors and prevention (PDF). J Child Neurol. 2007 Apr;22(4):375–8. doi:10.1177/0883073807301926. PMID 17621514
39. McNally MA, Pyzik PL, Rubenstein JE, Hamdy RF, Kossoff EH. Empiric use of potassium citrate reduces kidney-stone incidence with the ketogenic diet. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e300–4. doi:10.1542/peds.2009-0217. PMID 19596731
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19596731

40. Kossoff E. Is there a role for the ketogenic diet beyond childhood? In: Freeman J, Veggiotti P, Lanzi G, Tagliabue A, Perucca E. The ketogenic diet: from molecular mechanisms to clinical effects. Epilepsy Res. 2006 Feb;68(2):145–80. doi:10.1016/j.eplepsyres.2005.10.003. PMID 16523530
41. Vogelstein F. Epilepsy's Big, Fat Miracle. New York Times. 2010 Nov 17.
42. Kim DY, Rho JM. The ketogenic diet and epilepsy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 Mar;11(2):113–20. doi:10.1097/MCO.0b013e3282f44c06. PMID 18301085
43. Kossoff EH, Laux LC, Blackford R, Morrison PF, Pyzik PL, Hamdy RM, et al. When do seizures usually improve with the ketogenic diet? (PDF). Epilepsia. 2008 Feb;49(2):329–33. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01417.x. PMID 18028405
44. Musa-Veloso K, Cunnane SC. Measuring and interpreting ketosis and fatty acid profiles in patients on a high-fat ketogenic diet. In: Stafstrom CE, Rho JM, editors. Epilepsy and the ketogenic diet. Totowa: Humana Press; 2004. p. 129–41. ISBN 1-58829-295-9.
45. Martinez CC, Pyzik PL, Kossoff EH. Discontinuing the ketogenic diet in seizure-free children: recurrence and risk factors. Epilepsia. 2007 Jan;48(1):187–90. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00911.x. PMID 17241227
46. Zupec-Kania B. KetoCalculator: a web-based calculator for the ketogenic diet. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8:14–6. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01824.x. PMID 19049577
47. Kossoff EH, Dorward JL. The modified Atkins diet. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8:37–41. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01831.x. PMID 19049584
48. Pfeifer, Heidi H. Low glycemic index treatment. Epilepsy Foundation. 22 August 2013. Cited 31 March 2018.
49. Muzykewicz DA, Lyczkowski DA, Memon N, Conant KD, Pfeifer HH, Thiele EA. Efficacy, safety, and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia. 2009 May;50(5):1118–26. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01959.x. PMID 19220406
50. KetoCal Product Information. Nutricia North America. Updated 2009. Cited 16 January 2010.
51. https://en.wikipedia.org/wiki/Ketogenic_diet